Енплейт 250 микрограма прах + спринцовка с разтворител за инжекционен разтвор х1 брой

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Nplate 500 микрограма прах за инжекционен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Nplate 250 микрограма прах за инжекционен разтвор
Всеки флакон съдържа 250 µg ромиплостим (romiplostim). След разтваряне обемът от 0,5 ml разтвор, който се доставя, съдържа 250 µg ромиплостим (500 µg/ml). Към всеки флакон
допълнително е включен излишък, за да се осигури доставянето на 250 µg ромиплостим.
Nplate 500 микрограма прах за инжекционен разтвор
Всеки флакон съдържа 500 µg ромиплостим (romiplostim). След разтваряне обемът от 1 ml разтвор, който се доставя, съдържа 500 µg ромиплостим (500 µg/ml). Към всеки флакон
допълнително е включен излишък, за да се осигури доставянето на 500 µg ромиплостим.
Ромиплостим се произвежда в Escherichia coli (E. coli) чрез рекомбинантна ДНК технология.
За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Прах за инжекционен разтвор (прах за инжекция)
Прахът е бял.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Nplate е показан при възрастни пациенти с хронична имунна (идиопатична) тромбоцитопенична пурпура (ИТП), които не се повлияват от друго лечение (напр. кортикостероиди, имуноглобулини) (вж. точки 4.2 и 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да се наблюдава от лекар с опит в лечението на хематологични заболявания.
Дозировка
Nplate трябва да се прилага веднъж седмично като подкожна инжекция.
Начална доза
Началната доза ромиплостим е 1 µg/kg въз основа на действителното телесно тегло.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 или към протеини, извлечени от E. coli.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
Повторна поява на тромбоцитопения и кървене след прекратяване на лечението
Много е вероятно тромбоцитопенията да се появи отново при преустановяване на лечението с ромиплостим. Съществува повишен риск от кървене, ако лечението с ромиплостим се
преустанови при прием на антикоагуланти или антиагреганти. Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за намаление в броя на тромбоцитите и да бъдат под медицински
надзор за избягване на кървене при преустановяването на лечението с ромиплостим.
Препоръчително е, ако лечението с ромиплостим се преустанови, лечението на ИТП да бъде започнато отново в съответствие с текущите указания за лечение. Допълнителното овладяване
може да включва прекратяване на антикоагулантното и/или антиагрегантното лечение, коригиране на ефектите на антикоагуланта или вливане на тромбоцити.
Увеличен ретикулин в костния мозък
Счита се, че увеличеният ретикулин в костния мозък е резултат на стимулация на TПO рецепторите, водеща до увеличен брой на мегакариоцити в костния мозък, което може
впоследствие да освободи цитокини. Увеличен ретикулин може да се подозира при наличие на морфологични промени в периферните кръвни клетки и може да бъде открит чрез биопсия на
костния мозък. Поради това, преди и по време на лечение с ромиплостим се препоръчват изследвания за морфологични аномалии на клетките, като се използват натривки от периферна
кръв и пълна кръвна картина (ПКК). За информация относно увеличението на ретикулин, наблюдавано при клинични изпитвания с ромиплостим, вижте точка 4.8.
Ако се наблюдава загуба на ефикасност и отклонения в натривките от периферна кръв при пациенти, прилагането на ромиплостим трябва да бъде преустановено, трябва да бъде
извършен физикален преглед и да бъде обмислена биопсия на костен мозък с подходящо оцветяване за ретикулин. Трябва да се направи сравнение с предишна биопсия на костен мозък,
ако има такава. Ако ефикасността се запазва, а при пациентите се наблюдават отклонения в натривките от периферна кръв, лекарят трябва да се придържа към подходяща клинична
преценка, включваща обмисляне на костно-мозъчна биопсия и отново трябва да бъдат преценени съотношението полза/риск на ромиплостим и възможностите за алтернативно лечение на ИТП.
Тромботични/тромбоемболични усложнения
Брой на тромбоцитите над нормалното ниво представлява риск за тромботични/тромбоемболични усложнения. Честотата на тромботични/тромбоемболични
събития, наблюдавани при клинични изпитвания е 6,0% за ромиплостим и 3,6% за плацебо.
Ромиплостим трябва да се прилага с внимание при пациенти с известен риск за тромбоемболизъм, включващ, но не ограничен само до наследствени (например Фактор V
Leiden) или придобити рискови фактори (например ATIII дефицит, антифосфолипиден синдром), напреднала възраст, пациенти с продължителни периоди на имобилизация,
злокачествени заболявания, контрацептиви и хормонозаместваща терапия, операция/травма, затлъстяване и тютюнопушене.
Съобщавани са случаи на тромбоемболични събития (ТЕС), включително тромбоза на порталната вена при пациенти с хронично чернодробно заболяване, които получават
ромиплостим. Ромиплостим трябва да се прилага с внимание при тези популации. Трябва да се следват указанията за коригиране на дозата (вж. точка 4.2).
Грешки при лечението
Съобщавани са грешки при лечението, включително предозиране и недостатъчна доза при пациенти, които получават Nplate, трябва да се спазват указанията за изчисляване и коригиране
на дозата (вж. точка 4.2).

Предозирането може да доведе до прекомерно повишаване на броя на тромбоцитите, свързано с тромботични/тромбоемболични усложнения. Ако броят на тромбоцитите се повиши
прекомерно, прекъснете лечението с Nplate и следете броя на тромбоцитите. Започнете отново лечението с Nplate в съответствие с препоръките за дозиране и приложение. Недостатъчната
доза от лекарството може да доведе до по-нисък от очаквания брой тромбоцити и възможност за кървене. При пациенти, които получават Nplate трябва да се следи броят на тромбоцитите
(вж. точки 4.2, 4.4 и 4.9).
Прогресия на съществуващи миелодиспластични синдроми (МДС)
Положително съотношение полза/риск за ромиплостим е установено само за лечение на тромбоцитопения, свързана с хронична ИТП и ромиплостим не трябва да се използва при други
клинични състояния, свързани с тромбоцитопения.
Диагнозата ИТП при възрастни и пациенти в старческа възраст трябва да бъде потвърдена чрез изключване на други клинични състояния, изявяващи се с тромбоцитопения, по-специално
трябва да се изключи диагнозата МДС. Обикновено трябва да се направи костномозъчна аспирация и биопсия в хода на заболяването и лечението, особено при пациенти над
60-годишна възраст, при тези със системни симптоми или абнормни признаци, като повишени периферни бластни клетки.
При клиничните проучвания на лечение с ромиплостим при пациенти с МДС са наблюдавани случаи на преходни повишавания на броя на бластните клетки и са съобщени случаи на
прогресия на МДС до ОMЛ. В рандомизирано, плацебо-контролирано изпитване при пациенти с МДС, лечението с ромиплостим е прекратено преждевременно поради числено повишаване
на случаите на прогресия на заболяването до ОМЛ и повишаване на циркулиращите бласти повече от 10% при пациенти, получаващи ромиплостим. От случаите на прогресия на МДС до
ОМЛ, които са наблюдавани, пациентите с RAEB-1 класификация на МДС в началото е повероятно да проявят прогресия на заболяването до ОМЛ, в сравнение с МДС с по-нисък риск.
Ромиплостим не трябва да се използва за лечение на тромбоцитопения, дължаща се на МДС, или всякаква друга причина за тромбоцитопения, различна от ИТП, извън клинични
изпитвания.
Загуба на отговор към ромиплостим
Загуба на отговор или неуспех при поддържане на тромбоцитния отговор при лечение с ромиплостим в рамките на препоръчителния дозов диапазон трябва да насочи към търсене на
причинни фактори, включващи имуногенност (вж. точка 4.8) и увеличени нива на ретикулин в костния мозък (вж. по-горе).
Ефект на ромиплостим върху червените и белите кръвни клетки
При неклинични токсикологични проучвания (плъхове и маймуни), както и при пациенти с ИТП, е наблюдавана промяна в параметрите на червените (намаляване) и белите (увеличаване)
кръвни клетки. Може да настъпи съпътстваща анемия и левкоцитоза (в рамките на прозорец от 4-седмици) при пациенти, независимо дали са претърпели спленектомия или не, но е
наблюдавана по-често при пациенти, които са претърпели спленектомия. При пациенти, лекувани с ромиплостим, трябва да се обмисли наблюдение на тези параметри.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Възможните взаимодействия на ромиплостим с едновременно прилагани лекарствени продукти в резултат на свързване с
плазмените протеини остават неизвестни.

Лекарствените продукти, използвани за лечение на ИТП в комбинация с ромиплостим при клинични изпитвания включват кортикостероиди, даназол, и/или азатиоприн, интравенозен
имуноглобулин (i.v.Ig) и анти-D имуноглобулин. Броят на тромбоцитите трябва да се следи при комбиниране на ромиплостим с други лекарствени продукти за лечение на ИТП, за да се
избегне брой на тромбоцитите извън препоръчителните граници (вж. точка 4.2).
Употребата на кортикостероиди, даназол и азатиоприн може да бъде ограничена или преустановена, когато се дават в комбинация с ромиплостим (вж. точка 5.1). Броят на
тромбоцитите трябва да се следи, когато се ограничава или преустановява друго лечение на ИТП, за да се избегне брой на тромбоцитите под препоръчителните граници (вж. точка 4.2).
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на ромиплостим при бременни жени.
Проучванията при животни показват, че ромиплостим преминава през плацентата и повишава броя на феталните тромбоцити. В проучванията при животни се наблюдават също
постимплантационна загуба и леко повишаване на перинаталната смъртност при малките (вж. точка 5.3).
Ромиплостим не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Кърмене
Не е известно дали ромиплостим/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се
преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с ромиплостим, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма данни за фертилитета.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Nplate повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. При клиничните изпитвания някои пациенти са изпитали леки до умерени, временни пристъпи на
замаяност.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на профила на безопасност
Въз основа на анализ на всички възрастни пациенти с ИТП, получаващи ромиплостим в 4 контролирани и 5 неконтролирани клинични изпитвания, общата честота на всички нежелани
реакции при лекуваните с ромиплостим е била 91,5% (248/271). Средната продължителност на експозиция на ромиплостим в изпитваната популация е била 50 седмици.
Най-сериозните нежелани реакции, които могат да възникнат по време на лечението с Nplate, включват: повторна поява на тромбоцитопения и кървене след прекратяване на лечението,
увеличен ретикулин в костния мозък, тромботични/тромбоемболични усложнения, грешки при лечението и прогресия на съществуващ МДС до ОМЛ. Най-често наблюдаваните нежелани реакции включват реакции на свръхчувствителност (включително случаи на обрив, уртикария и ангиоедем) и главоболие.
4.9 Предозиране
Не са наблюдавани нежелани ефекти при плъхове при прилагане на еднократна доза от 1 000 μg/kg или при маймуни след многократно прилагане на 500 µg/kg ромиплостим
(съответно 100 или 50 пъти максималната клинична доза от 10 µg/kg).
В случай на предозиране, броят на тромбоцитите може да се увеличи прекалено и да доведе до тромботични/тромбоемболични усложнения. Ако броят на тромбоцитите нарасне прекомерно,
прекъснете лечението с Nplate и следете броя на тромбоцитите. Започнете отново лечението с Nplate в съответствие с препоръките за дозиране и приложение (вж. точки 4.2 и 4.4).
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антихеморагични средства, други системни хемостатици, ATC код: B02BX04
Механизъм на действие
Ромиплостим е Fc-пептид фузионен протеин (пептидно тяло), който сигнализира и активира интрацелуларните пътища на транскрипция чрез ТПО рецептор (известен още като cMpl) за увеличаване на продукцията на тромбоцити. Молекулата на пептидното тяло се състои от човешки имуноглобулин IgG1 Fc домейн, като всяка подединица с единична верига е
ковалентно свързана при С-края с пептидна верига, съдържаща 2 ТПО рецептор-свързващи домейна.
Ромиплостим няма хомоложна последователност на аминокиселините като ендогенните ТПО.
При предклиничните и клинични изпитвания антителата към ромиплостим не реагират кръстосано с ендогенните ТПО.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на ромиплостим е оценена при непрекъснато лечение с продължителност до 3 години. При клинични изпитвания лечението с ромиплостим води до
дозозависимо повишаване на броя на тромбоцитите. Времето за достигане на максимален ефект върху броя на тромбоцитите е приблизително 10-14 дни и не зависи от дозата. След еднократно подкожно приложение на ромиплостим в доза 1 до 10 µg/kg при пациенти с ИТП, максималният брой на тромбоцитите е бил 1,3 до 14,9 пъти по-голям от изходния брой на
тромбоцитите в течение на период от 2 до 3 седмици и отговорът сред пациентите е променлив.
Броят на тромбоцитите при пациенти с ИТП, които са получили 6 седмични дози ромиплостим от 1 или 3 µg/kg е бил в граници от 50 до 450 x 109 /l при повечето пациенти. От 271 пациенти,
които са получили ромиплостим в ИТП клинични изпитвания, 55 (20%) са били на и над 65 години и 27 (10%) са били на и над 75 години. Не са наблюдавани разлики в безопасността
или ефикасността между по-възрастните и по-младите пациенти при плацебо контролираните изпитвания.
Резултати от основните плацебо контролирани изпитвания
Безопасността и ефикасността на ромиплостим е оценена в две плацебо контролирани, двойно-слепи изпитвания при възрастни с ИТП, които са завършили поне едно лечение, преди
включване в изпитването и са представителни за целия спектър от такива ИТП пациенти. При изпитване S1 (212) са оценявани пациенти, които са били без спленектомия и са имали
неадекватен отговор или не са понесли предишните лечения. При включване в изпитването пациентите са били с диагностицирана ИТП от около 2 години. Пациентите са имали медиана
на лечения за ИТП 3 (граници, 1 до 7) преди включване в изпитването. Предишните лечения са включвали кортикостероиди (90% от всички пациенти), имуноглобулини (76%), ритуксимаб
(29%), цитотоксични терапии (21%), даназол (11%) и азатиоприн (5%). Пациентите са имали медиана на брой на тромбоцитите 19 x 109 /l при включване в изпитването.
При изпитване S2 (105) са оценявани пациенти, които са били със спленектомия и са продължавали да имат тромбоцитопения. При включване в изпитването пациентите са били с
диагностицирана ИТП от около 8 години. Освен спленектомия, пациентите са имали медиана на лечения за ИТП 6 (граници, 3 до 10) преди включване в изпитването. Предишните лечения
са включвали кортикостероиди (98% от всички пациенти), имуноглобулини (97%), ритуксимаб (71%), даназол (37%), цитотоксични терапии (68%) и азатиоприн (24%). Пациентите са имали
медиана на брой на тромбоцитите 14 x 109 /l при включване в изпитването.
Двете изпитвания са с подобен дизайн. Пациентите (≥ 18 години) са били рандомизирани в съотношение 2:1 да получават начална доза 1 µg/kg ромиплостим или плацебо. Пациентите са
получавали еднократни седмични подкожни инжекции в продължение на 24 седмици. Дозите са били адаптирани така, че да поддържат броя на тромбоцитите (50 до 200 x 109
/l). В двете изпитвания ефикасността е била определена чрез увеличение в съотношението на пациентите, постигнали траен отговор по отношение на тромбоцитите. Медианата на средната седмична доза при пациенти със спленектомия е била 3 µg/kg и 2 µg/kg при пациенти без спленектомия.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Манитол (E421)
Захароза
L-хистидин
Хлороводородна киселина (за корекция на pH)
Полисорбат 20
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на
тези, посочени в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
5 години.
След разтваряне: Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване за 24 часа
при 25C и за 24 часа при 2C - 8C, при съхранение на защитено от светлина място и в оригиналния флакон.
От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва веднага. В случай, че не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди
употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надхвърлят 24 часа при 25C или 24 часа в хладилник (2C – 8C), на защитено от светлина място.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2C – 8C).
Да не се замразява.
Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
Може да бъде изваден временно от хладилника за максимален период от 24 часа при стайна температура (до 25C).
За условията на съхранение след разтваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
6.5 Вид и съдържание на опаковката
Флакон от 5 ml (безцветно стъкло тип 1) със запушалка (хлоробутилова гума), обкатка (алуминий) и отчупващо се капаче (полипропилен).
Картонена опаковка съдържаща 1 или 4 флакона ромиплостим.
Не всички видовe опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
Nplate е стерилен лекарствен продукт, но не съдържа консерванти и е предназначен само за еднократна употреба. Nplate трябва да се разтваря в съответствие с добрата асептична практика.
Nplate 250 микрограма прах за инжекционен разтвор
Nplate 250 микрограма прах за инжекционен разтвор трябва да се разтвори с 0,72 ml стерилна вода за инжекции, като се получава 0,5 ml обем за доставяне. Към всеки флакон е добавен
излишък, който да осигури доставянето на 250 µg ромиплостим (вж. таблицата за съдържание на флакона по-долу)
7. ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Нидерландия
8. НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА
EU/1/08/497/001
EU/1/08/497/003
EU/1/08/497/002
EU/1/08/497/004

9. ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА
УПОТРЕБА
Дата на първо разрешаване: 4 февруари 2009 г.
Дата на последно подновяване: 20 декември 2013 г.
10. ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА
Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската
агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.